La regla detrás de toda la vida | El Dogma Central

Rosalind Franklin y la Foto 51

0:00En 1962, tres científicos subieron al escenario en Estocolmo para recibir el premio Nobel por descifrar el secreto de la vida: la estructura del ADN. Pero lo que la academia no mencionó en sus discursos es que la pieza clave que resolvió todo ese rompecabezas fue obtenida a escondidas.

0:25Ella es Rosalind Franklin, una cristalógrafa brillante. A principios de los años 50, perfeccionó la técnica de difracción de rayos X hasta lograr algo que nadie más en el mundo había conseguido. Tras 100 horas de exposición a la radiación, obtuvo la famosa Foto 51.

0:46Para un ojo inexperto, es solo una mancha borrosa, pero para un cristalógrafo, esa X oscura es la huella inconfundible de una doble hélice. Las matemáticas detrás de esa imagen revelaban las dimensiones exactas de la molécula. Franklin, con un rigor científico absoluto, se negó a publicar hasta terminar sus cálculos.

1:11Pero a sus espaldas, su colega Maurice Wilkins tomó la fotografía y se la mostró a James Watson. Con esos datos confidenciales, él y Francis Crick armaron su modelo tridimensional y lo publicaron de inmediato. Mientras ellos comenzaban a construir su fama, el rigor del experimento le cobró la vida a Rosalind.

1:33Falleció de cáncer a los tan solo 37 años. Ese premio Nobel fue la gloria definitiva de Watson, Crick y Wilkins, consolidada sobre un cimiento de datos que ella nunca supo que le habían robado. Con la estructura resuelta, Crick notó que faltaba una pieza clave: la traducción.

1:58Postuló que la información nacía en el ADN, viajaba por el ARN y culminaba en las proteínas, siempre en un solo sentido. Una vez convertida en proteína, era imposible reescribir el ADN. Crick llamó a este concepto el dogma central en 1958.

¿Qué es el ADN?

2:21No buscaba dictar una verdad absoluta, sino resaltar la regla general sobre cómo funcionaba la vida. Pero antes de ver cómo es esta regla, primero debemos entender qué es el ADN. El ADN es el ácido desoxirribonucleico, es una biomolécula que contiene la información necesaria para que se lleven a cabo ciertas actividades metabólicas en el organismo.

2:48El ácido desoxirribonucleico, o ADN, es una biomolécula formada por un par de cadenas que tienen dos características fundamentales. Son complementarias y antiparalelas. Complementarias significa que los nucleótidos de una cadena siempre se emparejan de manera específica con los de la otra.

3:08La adenina se une con la timina y la guanina con la citosina a través de enlaces de hidrógeno. Y son antiparalelas porque las cadenas corren en direcciones opuestas. Una se orienta de 5′ a 3′, mientras que la otra va de 3′ a 5′. Cada una de estas cadenas está formada por pequeñas unidades llamadas nucleótidos.

3:31Cada nucleótido tiene tres partes principales. Un azúcar llamado desoxirribosa, un grupo fosfato y una base nitrogenada. Así, estas cadenas de nucleótidos forman la estructura esencial del ADN, la cual exploraremos más a fondo en el contexto del dogma central. El dogma central se basa en tres procesos críticos o fundamentales celulares.

3:55El primero es la replicación. La replicación consiste en la formación de una cadena nueva a partir de la original. El segundo es el paso de la transcripción. Ahí se obtiene un solo RNA mensajero, es una sola cadena. Y lo último sería, a partir de ese mensaje que ya tenemos, traducir.

4:16¿Y eso quién lo lleva a cabo? Pues los ribosomas. Los ribosomas, que son los talleres o la maquinaria para que se sinteticen las proteínas, y estas están involucradas en las funciones metabólicas que lleva a cabo la célula, que son diversas. Resumiendo de manera muy concisa, el ADN se duplica en un proceso llamado replicación.

4:37Luego, este es transcrito a ARN mensajero, el cual es leído por los ribosomas para sintetizar proteínas. Antes de continuar, hay que dejar una cosa muy clara: las animaciones que vamos a ver de replicación, transcripción y traducción son específicas de procariotas, en específico de Escherichia coli.

Replicación del ADN

4:57Esto no significa que los eucariotas no tengan estos procesos, que de hecho son extremadamente similares, solo que utilizan algunas proteínas distintas y tienen pasos adicionales. La replicación del ADN inicia con una tensión que hay que resolver. La ADN girasa la libera: corta la hélice y vuelve a unirla.

5:21Pero ¿quién genera esa tensión? La helicasa, que separa las cadenas rompiendo los enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas, y al abrirlas forma esta estructura: la horquilla de replicación. Proteínas de unión a cadena sencilla, SSB por sus siglas en inglés, estabilizan estas cadenas separadas para evitar su reunificación y protegerlas de la degradación por nucleasas.

5:49En la horquilla de replicación, la primasa sintetiza un pequeño fragmento de ARN llamado cebador o primer, que sirve como punto de inicio para la síntesis de la nueva cadena. La DNA polimerasa III necesita del primer para poder comenzar a añadir nucleótidos complementarios a la cadena molde, siempre haciéndolo en dirección 5′ a 3′.

6:14En la cadena líder, la síntesis es continua, ya que la DNA polimerasa solo requiere de un primer, pero en la cadena rezagada necesita más de uno, formando pequeños fragmentos llamados fragmentos de Okazaki. Estos fragmentos inician con el ARN de los cebadores que, al contener uracilo en lugar de timina, deben ser reemplazados por ADN para asegurar la fidelidad genética.

6:42Esta tarea es realizada por la DNA polimerasa I, que elimina los primers de ARN y los sustituye por nucleótidos de ADN. Finalmente, la ligasa une los fragmentos para completar la cadena de manera continua. El proceso continúa hasta que todo el ADN ha sido copiado, resultando en dos moléculas idénticas, cada una con una hebra original y una hebra nueva, un mecanismo llamado semiconservativo.

7:20Es crítico para la vida porque a partir de él sirve de molde para que se forme nuevo material genético. Evidentemente está involucrado en procesos que tienen que ver con la reproducción. Esto asegura darle continuidad a la especie. Imagina a un bebé recién nacido.

7:40Para que crezca, sus células deben dividirse millones y millones de veces. Y en cada división, el ADN tiene que replicarse para garantizar que cada nueva célula reciba una copia exacta de las instrucciones genéticas. Este mismo proceso asegura que el bebé herede las características de sus padres como los ojos de su mamá o el cabello de su papá, ya que la replicación del ADN es clave para transmitir la información genética de una generación a otra.

8:12Cuando los mecanismos fallan, pues hay un sinnúmero de eventos que se presentan. Estos pueden desencadenar en algún tipo de desorden genético que puede ser traducido también incluso a alguna enfermedad. El síndrome de Werner es una rara enfermedad genética que provoca envejecimiento prematuro debido a las mutaciones en el gen Werner, encargado de producir la proteína Werner de la familia de las helicasas.

8:39Sin el correcto funcionamiento de esta proteína, las células acumulan daños genéticos que aceleran el envejecimiento y aumentan el riesgo de enfermedades como cáncer y diabetes.

Transcripción del ADN

9:00La transcripción del ADN comienza cuando el factor sigma de la ARN polimerasa se une a un promotor caracterizado por dos secuencias consenso, la caja −35 y la caja −10, o caja de Pribnow. Esta unión forma un complejo cerrado que, gracias a la acción del factor sigma, pasa a complejo abierto al separarse las dos hebras de ADN, generando una pequeña burbuja de transcripción de unas 12 a 15 pares de bases. Con el sitio de inicio +1 expuesto, la ARN polimerasa comienza a ensamblar los primeros ribonucleótidos sin necesidad de un cebador.

9:42Tras sintetizar aproximadamente 10 nucleótidos, el factor sigma se libera, dejando al núcleo enzimático continuar la elongación. A lo largo de este recorrido, la enzima lee la hebra molde en dirección 3′ a 5′ y sintetiza el ARN en sentido 5′ a 3′, incorporando adenina, uracilo, citosina y guanina.

10:09Frente a la burbuja, la ADN girasa elimina las superhélices positivas generadas, mientras que el ADN ya transcrito se vuelve a enrollar detrás de la polimerasa. La terminación puede ocurrir de dos maneras principales. Se dice terminación rho independiente cuando la polimerasa transcribe una región rica en guanina-citosina, seguida de una cola de uracilos.

10:34El ARN recién formado se pliega en una horquilla debido a la complementariedad de bases guanina-citosina que existe dentro de la misma cadena, desestabilizando el híbrido ARN-ADN y provocando la liberación del transcrito. Y se dice terminación rho dependiente cuando la RNA polimerasa sintetiza una secuencia rut, sitio donde en el ARN transcrito se unirá el factor rho, que con el uso de ATP avanzará hasta alcanzar a la RNA polimerasa, desestabilizándola y liberando el transcrito.

11:12Como resultado, se genera una molécula de ARN mensajero monocatenario, complementaria a la hebra molde y lista para ser traducida. Algunos factores de crecimiento que son externos pueden influir justamente en que se enciendan o apaguen los genes dependiendo de estas condiciones.

11:37Dependiendo de estas condiciones, habrá algunas proteínas que se requieran para poder llevar a cabo alguna función en particular en la célula que quizá en otra condición no lo hagan. Este paso es crítico para que la célula pueda llevar a cabo sus funciones bajo esas condiciones. Escherichia coli, el organismo modelo por excelencia, es capaz de ajustar su maquinaria genética según el tipo de nutriente disponible en su entorno.

12:06Cuando la única fuente de carbono es lactosa, la bacteria libera la represión del operón lac, lo que permite la transcripción de genes clave y la producción de β-galactosidasa, una enzima especializada en descomponer la lactosa en glucosa y galactosa. Pero si el medio contiene glucosa, la situación cambia por completo: el operón lac permanece inactivo.

12:32Así, Escherichia coli evita gastar recursos valiosos en fabricar una enzima innecesaria. Hay genes que se van a estar expresando independientemente de las condiciones ambientales. Estos genes los conocemos como genes constitutivos. Escherichia coli nunca deja de fabricar ribosomas, no importa si hay glucosa, lactosa, frío o calor.

12:58El gen del ARN ribosomal 16S está siempre encendido. Porque sin ribosomas no hay traducción, y sin traducción no hay proteínas. Y sin proteínas, simplemente no hay célula. A estos genes que nunca se apagan los llamamos genes constitutivos.

13:20Esto sí puede influir, aunque no creamos, en contribuir a que se expresen o no ciertas enfermedades, tal como en el caso de la proteína p53, por ejemplo, que está involucrada en cáncer. Esta se ve que está muy expresada en este tipo de enfermedades y pues esta desencadena o tiene que ver con la división celular.

13:46Otro ejemplo es el síndrome 4H. Aquí, el daño ocurre en subunidades de la ARN polimerasa III, una enzima necesaria para transcribir pequeños ARN esenciales en el desarrollo del cerebro. Sin esa maquinaria funcionando correctamente, la mielinización neuronal falla desde etapas tempranas, afectando el movimiento, la coordinación, los dientes y la pubertad.

14:21Entender cómo encajan estas piezas es una cosa, pero ponerlo en práctica es otra totalmente diferente. Entrando en aequorea.net, una página web que diseñé específicamente para ti, vas a encontrar un minijuego del dogma central. Si crees que ya dominas el tema, te reto a que entres, resuelvas las secuencias y veas en qué posición quedaste en la leaderboard global.

Traducción del ARN

14:43Veamos si eres capaz de superarme. El enlace está abajo, pero sigan viendo, porque la traducción del ARN se pone aún más interesante. La traducción inicia cuando el ARN mensajero se une a la subunidad pequeña del ribosoma, la 30S.

15:07Esta unión no es aleatoria. El ARN mensajero contiene una secuencia conocida como Shine-Dalgarno, que se empareja con una región complementaria del ARN ribosómico 16S. Esta interacción permite posicionar correctamente el codón de inicio.

15:27Justo en ese sitio se acomoda un RNA de transferencia especial que lleva el aminoácido formilmetionina. Una vez que este RNA de transferencia está colocado y todo está muy bien alineado, la subunidad grande del ribosoma, la 50S, se une para formar el ribosoma completo 70S.

15:49Dentro del ribosoma hay tres sitios clave por donde pasan los RNAs de transferencia y donde se lleva a cabo todo el proceso. El primero que entra en juego es el sitio A, o sitio de aminoacil. Aquí es donde llega el nuevo RNA de transferencia, que trae consigo un aminoácido y se acopla al codón correspondiente del ARN mensajero mediante su anticodón.

16:17Una vez que el RNA de transferencia está en su lugar, la ribozima peptidil transferasa, ubicada en la subunidad grande, forma un enlace entre el nuevo aminoácido y la cadena en crecimiento, que en ese momento está sostenida por el RNA de transferencia ubicado en el sitio P, o sitio peptidil.

16:37Este sitio es el centro de la construcción. Es donde se encuentra el RNA de transferencia que lleva la cadena de aminoácidos que se está formando. Después de que se forma el enlace peptídico, el ribosoma se desplaza sobre el ARN mensajero en un proceso llamado translocación. Este movimiento hace que el RNA de transferencia que estaba en el sitio P se desplace hacia el sitio E, o sitio de salida.

17:06En este punto, el RNA de transferencia ya ha cumplido su función y abandona el ribosoma, dejando libre el sitio P para el RNA de transferencia que estaba en A y liberando el sitio A para que entre un nuevo RNA de transferencia. Así, codón por codón, el ribosoma avanza, añadiendo un aminoácido tras otro con precisión y eficiencia.

17:33Finalmente, todo se detiene cuando el ribosoma encuentra un codón especial: uno de terminación. Estos codones no tienen un RNA de transferencia que los reconozca. En su lugar, entran proteínas que actúan como señales de alto y hacen que la cadena de aminoácidos se libere.

17:54El ribosoma se desmonta, el ARN mensajero se suelta y la nueva proteína queda lista para funcionar. El ADN solo puede escribirse con cuatro letras, una por cada nucleótido, como vimos al inicio.

18:19Pero, ¿cómo se traduce esa combinación de letras a una cadena específica de aminoácidos? La respuesta es esta tabla, a veces también representada como esta rueda: el código genético. Cada codón, cada grupo de tres nucleótidos, corresponde a un aminoácido.

18:39Cuatro letras en tres posiciones dan 64 combinaciones, donde 61 son traducidas a aminoácidos y las otras tres son codones de terminación. Esta especificidad es gracias a una familia de enzimas: las aminoacil-tRNA sintetasas.

18:59Cada una tiene dos sitios de reconocimiento, uno para un aminoácido y el otro para el RNA de transferencia que le corresponde. Y los une. Hay una por cada uno de los 20 aminoácidos, y son ellas las que garantizan que cada aminoácido llegue en el RNA de transferencia con el anticodón correcto.

19:23Descifrar esta tabla tomó cinco años, de 1961 a 1966, y empezó con Nirenberg y Matthaei trabajando con la famosísima Escherichia coli de la que hemos hablado todo el video. Lo que encontraron después fue lo verdaderamente inesperado: la misma tabla funciona en arqueas, hongos, plantas y animales, donde por supuesto estamos nosotros incluidos.

19:50Por eso es que una bacteria es capaz de leer un gen humano y producir insulina humana. De todas formas, hay que considerar que hay contadas excepciones descubiertas de este fenómeno, donde, por ejemplo, las mitocondrias humanas leen UGA como triptófano en lugar de un codón de terminación, o algunas levaduras del género Candida, que leen CUG como serina en vez de leucina.

20:21Bueno, primero hay un aseguramiento de que el codón se aparee correctamente con el anticodón. Es el emparejamiento correcto de esto. El segundo sería que el ribosoma se asegure que llegó el codón correcto. Aquí recordando que para que comience la síntesis de una proteína se requiere de metionina o en el caso de bacterias de formilmetionina.

20:46El siguiente pues tiene que ver con que el RNA de transferencia también esté cargado correctamente con el aminoácido en cuestión. Cuando la traducción falla, el mensaje puede estar escrito correctamente, pero la célula puede ya no convertirlo en una proteína funcional.

21:06Si el ribosoma está comprometido, las proteínas pueden producirse mal, producirse en menor medida o no producirse lo suficiente para mantener las funciones celulares. El síndrome Diamond-Blackfan es un ejemplo directo. Aquí el problema está en genes que codifican proteínas ribosomales, afectando la estructura del ribosoma y su capacidad de traducir proteínas desde el nacimiento.

21:34Como resultado, la médula ósea no puede producir glóbulos rojos de forma adecuada, provocando anemia severa, malformaciones y retrasos en el crecimiento. Y con la traducción, el ciclo se completa.

Transcripción inversa

21:56La información fluyó desde el ADN hasta el ARN y culminó en las proteínas, tal como Francis Crick lo postuló, siempre en un solo sentido, siempre irreversible. Espera un momento. ¿Qué? Eso es una mentira. ¿Perdón?

22:16Existen virus que son capaces de transformar el ARN en ADN. La información puede fluir al revés. El dogma central tiene una excepción y tiene nombre: la transcripción inversa. En 1970, David Baltimore y Howard Temin descubrieron de manera independiente una enzima que nadie creía posible: la transcriptasa inversa.

22:47Un hallazgo tan disruptivo que les valió el premio Nobel cinco años después. Esta enzima, presente en los retrovirus, toma el ARN viral y lo convierte en ADN. Ese ADN viaja al núcleo de la célula infectada y se inserta directamente en su genoma, donde puede permanecer silencioso por años o comenzar a producir nuevas copias del virus.

23:14El VIH es el ejemplo más conocido, y entender este mecanismo fue lo que permitió desarrollar los antirretrovirales que hoy salvan millones de vidas. Pero esa información fluirá en otro video. La prensa de la época anunció que el dogma central había caído.

23:34Crick respondió ese mismo año en Nature, y lo que escribió fue que nunca había dicho que el ARN no pudiera volver a ADN. Lo que el dogma central prohibía era otra cosa, y es que la información saliera de una proteína y regresara a un ácido nucleico. Eso sigue sin observarse. Lo que realmente se corrigió en 1970 no fue el dogma, sino una versión del mismo que se había vuelto popular.

Conclusión

24:02Durante casi toda la historia humana, la pregunta de cómo funciona la vida no tuvo por dónde empezar. Ahora sí. Sabes que la información está escrita en cuatro letras. Sabes que se copia antes de cada división celular, que se transcribe a un mensaje temporal y que hay una máquina que lee ese mensaje de tres en tres para ensamblar proteínas.

24:28Sabes qué enzima hace cada cosa y en qué orden. Sabes qué pasa cuando una de esas piezas falla. Eso es lo que hace un ser humano, y una bacteria, y un hongo, y un árbol, y todo lo que ha estado vivo en este planeta durante los últimos 3000 millones de años.

24:53En la pequeña porción de universo que hemos alcanzado a observar, no hay otro proceso que haga esto. Todo lo demás son rocas, gas y radiación. Esto ocurre en un solo lugar confirmado. A esa conclusión llegamos en menos de un siglo. Franklin y Gosling obtuvieron esta fotografía en 1952.

25:17Crick propuso el dogma en 1958 y el código genético quedó descifrado en 1966. Y recuerda que eres el cosmos descifrándose.

Agradecimientos y recursos

25:46Y antes de terminar, quiero darle un agradecimiento especial a la doctora Erika Beatriz, quien además fue mi profesora, por brindarnos parte de su tiempo para la entrevista que vieron a lo largo de este video. Si quieren conocer un poco más sobre su trabajo, en la descripción les dejaré un enlace a uno de sus artículos, espero que puedan leerlo.

26:06Si te quedaste con ganas de saber más, en aequorea.net vas a encontrar todo el material que acompaña a los videos. Ahí puedes consultar los artículos, libros y además fuentes que reviso para investigar cada tema, por si quieres leer más a fondo. También preparé esquemas, resúmenes y otros materiales para que puedas repasar con calma lo más importante.

26:30Cada video completo tiene su transcripción, dividida por capítulos y con un buscador, así que si quieres volver a alguna explicación, la puedes encontrar rápido. En la red puedes seguir cómo se conectan los conceptos, las personas, los descubrimientos y, obviamente, los videos, y ver en qué parte de Aequorea aparece cada conexión.

26:53Y si te gusta aprender jugando, hay algunos minijuegos para practicar conceptos de los videos. Todo esto lo encuentras en aequorea.net. Ojalá te sirva. Antes de irme, quiero agradecer especialmente a quienes decidieron apoyar a Aequorea desde sus primeros pasos a través de Patreon. De verdad, gracias por ayudarme a seguir construyendo este proyecto.